Ученым удалось раскрыть один из возможных механизмов возникновения тромбозов, которые, хотя и очень редко, могут возникать после введения векторных вакцин. Группа ученых из США и Великобритании показала, что триггером, запускающим процесс тромбообразования, может быть сам вектор на основе аденовируса.
Напомните, что за тромбозы?
Вакцино-индуцированная иммунная тромботическая тромбоцитопения (ВИТТ) — это очень редкое побочное явление, связанное с использованием аденовирусных противоковидных вакцин. Точно измерить его частоту довольно сложно, но сейчас она оценивается в диапазоне одного случая на 25–500 тысяч вакцинаций. Это тяжелое состояние, которое в значительном числе случаев может закончиться смертельным исходом.
Впервые повышение частоты тромбозов у вакцинированных было обнаружено Европейским медицинским агентством (EMA) в марте 2021 года после старта прививочной кампании вакциной производства AstraZeneca. Это векторная вакцина, сделанная на основе аденовируса шимпанзе. Обнаруженные тромбозы были нетипичными — они сопровождались снижением количества тромбоцитов, в то время как обычно как раз их избыток является причиной возникновения патологических тромбов.
Со временем аналогичные нежелательные явления также наблюдались после введения векторной вакцины Johnson & Johnson, которая сделана на основе аденовируса человека 26-го серотипа — такой же аденовирус используется в первом компоненте вакцины «Спутник V».
Что удалось узнать нового о том, как возникают тромбозы? (Сейчас будет сложно, но потерпите, это важно)
Исследования механизма возникновения ВИТТ начались еще весной 2021 года, когда эти тяжелые нежелательные явления были впервые обнаружены. Для их объяснения было предложено несколько гипотез, но со временем все они были отвергнуты.
Первые гипотезы о механизме тромбообразования были связаны c возможным воздействием антител на S-белок коронавируса — тех антител, которые вырабатываются после вакцинации и защищают от заболевания. Предполагалось, что они же могут распознавать и некоторые собственные белки организма, приводя, таким образом, к нежелательной иммунной реакции на эти белки. Однако, как мы теперь знаем, ВИТТ не регистрируется после прививок мРНК-вакцинами, которые кодируют тот же S-белок и стимулируют выработку таких же антител. Таким образом, эта гипотеза еще до публикации новой работы плохо согласовывалась со статистикой. Также были предположения о ключевой роли некоторых веществ, входящих в состав вакцин, например остатков клеток, на которых выращиваются векторы. Некоторые ученые даже приводили объяснения об особой системе очистки «Спутника V», которая якобы позволяет избавиться от ненужных белков на поверхности аденовируса и поэтому не приводит к образованию тромбов.
Сейчас найти более обоснованный механизм возникновения ВИТТ позволило сходство этой побочной реакции с другим синдромом — аутоиммунной гепарин-индуцированной тромбоцитопенией, которая иногда возникает у некоторых пациентов, получающих лечение гепарином. В данном случае было известно, что отрицательно заряженная молекула гепарина может реагировать с положительно заряженным тромбоцитарным фактором 4 (PF4), что приводит к образованию комплекса, который наша иммунная система воспринимает как чужеродный антиген. На этот антиген начинают производиться антитела, которые затем связываются с PF4 и запускают целый каскад иммунных реакций, который в конце концов приводит к образованию тромбов.
У пациентов с тромбозами после вакцинации, как и у людей с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией, были обнаружены антитела на PF4. Однако распознавали они другие участки этого белка, поэтому основное предположение до появления обсуждаемой работы заключалось в том, что ВИТТ возникает в результате взаимодействия PF4 с чем-то вроде гепарина, входящим в состав векторных вакцин. Первое, что ученые проверили, — это, конечно, белок-шип коронавируса, но никаких антител, которые распознают его вместе с PF4, обнаружено не было. Вторым главным и общим компонентом всех векторных вакцин является сам аденовирусный вектор.
СВЕРНУТЬ
Наконец, в исследовании, недавно опубликованном в журнале Science Advances, ученые показали, что именно особенности строения аденовектора могут играть ключевую роль в возникновении тромбозов. Оказалось, что все три вида аденовектора, которые используются в коронавирусных вакцинах — ChAdOx1 (AstraZeneca), HAdV-D26 («Спутник V» и Johnson & Johnson) и HAdV-C5 («Спутник V» и CanSinoBio), — действительно могут связываться с одним из компонентов системы свертывания крови — тромбоцитарным фактором 4, PF4. Это было сначала обнаружено на уровне электронной микроскопии, а затем подтверждено с использованием метода поверхностного плазмонного резонанса, который может «поймать» и зафиксировать такие сложные молекулярные взаимодействия.
В статье ученые описывают, как аденовекторы с сильным отрицательным зарядом ввиду своей структуры притягивают положительно заряженные белки, а именно PF4, и образуют с ними комплексы. Ученые предполагают, что организм реагирует на такие комплексы производством аутоантител — антител, которые нацелены против своего собственного белка. В результате аутоантитела активируют тромбоциты, приводят к их скучиванию и образованию тромбов.
Важно, что такие явления очень редки именно потому, что для их возникновения нужна последовательность достаточно редких событий.
Ученые считают, что, изучая этот механизм, они могут разработать новые векторы, которые не будут приводить к такого рода редким побочным явлениям.
Следующей задачей будет создание животной модели, в которой можно протестировать вероятность взаимодействия аденовектора и PF4 в живом организме, а также определить возможные факторы предрасположенности. Сложность состоит еще и в том, что клинические исследования данного феномена провести будет очень непросто из-за того, что ВИТТ возникает очень и очень редко.
Как проявляются послевакцинные тромбозы?
Алгоритм выявления ВИТТ легко запомнить по первым буквам аббревиатуры.
В — возникает после вакцинации векторными вакцинами, чаще после первой дозы
И — интервал — симптомы начинают проявляться через 5–14 дней после вакцинации
Т — признаки тромбоза (боль в груди, нехватка воздуха, сильная головная боль, судороги, отек или онемение конечности, резкое ухудшение зрения, мелкие подкожные кровоизлияния)
Т — тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов, а также обнаружение антител к комплексу гепарин-тромбоцитарный фактор 4 — PF4)
Детальную диаграмму для постановки диагноза можно найти на сайте Международного сообщества по тромбозу и гемостазу.
В исследовании о механизме ВИТТ было показано, что гепарин препятствует возникновению комплекса аденовектора и PF4. Однако международные рекомендации по-прежнему указывают на то, что ВИТТ нежелательно лечить гепарином. Нужно использовать другие группы антикоагулянтов, а также внутривенный иммуноглобулин и глюкокортикостероиды, которые должен прописать врач после установки диагноза.
Такие состояния, как перенесенные до вакцинации COVID-19 тромбозы, варикоз, тромбофилия, не относятся к факторам риска и поэтому не являются противопоказанием к вакцинации, потому как механизм ВИТТ основан на реакции иммунной системы, а не является следствием нарушений работы системы свертывания крови. Именно поэтому принимать перед прививкой антикоагулянты без причины не нужно, это чревато риском кровотечений.
С чем связана разница в частоте регистрируемых тромбозов после разных прививок?
Если описанный учеными предполагаемый биологический механизм возникновения ВИТТ верен, то у всех векторных вакцин на основе аденовируса равные шансы привести к тромбозам. Поэтому разница в частоте встречаемости в разных странах и отсутствие зарегистрированных случаев ВИТТ после вакцинации «Спутником V» должны быть связаны в первую очередь с низкой эффективностью системы пострегистрационного мониторинга, а не с тем, что таких случаев просто нет.
Впервые ВИТТ были зарегистрированы в Австрии, и только после этого европейские и американские агентства по контролю за лекарствами начали проводить подробные расследования в других странах, где использовались векторные вакцины. Самая высокая частота на данный момент была зафиксирована в Норвегии — 1 : 26 000 случаев, что согласуется с высокой эффективностью системы мониторинга в Скандинавских странах.
Насколько разной бывает эта эффективность, можно проиллюстрировать на примере Великобритании и Индии. По данным Британского агентства по регулированию лекарственных средств, на 1 декабря 2021 года было подтверждено 428 случаев ВИТТ после вакцинации препаратом AstraZeneca. 47 из этих случаев зафиксированы после введения второй дозы вакцины. В 17% случаев такое побочное явление закончилось смертью человека. При этом за этот период в Великобритании двумя дозами этой вакцины было привито более 24 миллионов человек. В итоге частота подобного осложнения после первой дозы составляет примерно 15 случаев на миллион человек, после второй — два случая на миллион. В то же время в Индии, где, по данным на октябрь 2021 года, было использовано более 868 миллионов доз этой же вакцины, официально было зарегистрировано только семь подтвержденных случаев ВИТТ.
А что же «Спутник V»?
Официально подтвержденных случаев ВИТТ после вакцинации «Спутником V» пока нет ни в России, ни даже в Аргентине, куда за время пандемии доставили уже 21 миллион доз российской вакцины. Данных о тромбозах пока нет и относительно китайской векторной вакцины на основе 5-го аденовируса человека компании CanSinoBio.
В февральской публикации в журнале The Lancet, которая описывает промежуточные результаты третьей фазы исследований «Спутника V», был указан один случай тромбоза глубоких вен в группе привитых старше 60 лет с указанием, что эта реакция была связана с наличием сопутствующего заболевания. Как уже говорилось, подобного рода очень редкие побочные явления часто не видны во время испытаний, в которых участвуют всего несколько тысяч добровольцев, и заметны лишь во время пострегистрационного мониторинга.
Важным источником данных по «Спутнику V» являются отчеты из Аргентины. К примеру, в отчете, опубликованном в октябре, указана информация о безопасности используемых там вакцин в период до 31 августа. К тому времени в стране было использовано более 13 миллионов доз «Спутника V», более 14 миллионов доз AstraZeneca, 13 миллионов доз инактивированной вакцины Sinopharm и 2 миллионов доз мРНК-вакцины Moderna. Подтвержденных случаев ВИТТ в отчете нет, но есть случаи тромбоцитопении иммунного или неясного происхождения — семь случаев после прививки препаратом AstraZenеca и шесть случаев после «Спутника V», что составляет частоту примерно в один случай на два миллиона вакцинаций.
Обращает на себя внимание то, что для одной и той же вакцины AstraZenеca частота ВИТТ в Аргентине оказалась намного ниже, чем в той же Норвегии, — и это может говорить в пользу того, что различие в частоте регистрируемых тромбозов отражает не отличия именно в самих препаратах или популяциях, а в том, как работает система пострегистрационного мониторинга.
Отсутствие открытых понятных данных о вакцинации, включая открытую форму регистрации нежелательных явлений, — это общая проблема для большинства развивающихся стран. Благодаря пандемии в медицине усилился тренд на открытость и доказательность, которому сейчас стараются соответствовать и разработчики вакцин, и государства. В России проблема с доступностью данных огромна и напрямую касается системы мониторинга побочных действий. АНО «Коллективный иммунитет» опубликовала петицию «Откройте данные», которую подписали уже более 6000 человек.
Так что же делать? Не прививаться?
Когда мы принимаем решение о вакцинации, мы должны сравнить риски вакцинации и риски болезни. Тромбозы — самое частое осложнение COVID-19. В начале пандемии тромбозы диагностировали у 25–40% пациентов в ковидной реанимации. Сейчас, несмотря на то, что мы знаем чуть больше о профилактике тромбозов при COVID-19, они по-прежнему возникают очень часто — у каждого десятого госпитализированного больного. Добавьте к этому все другие опасные осложнения COVID-19, а также постковидный синдром — и становится понятно, что болеть коронавирусом намного опаснее, чем прививаться.
Ежедневно от коронавируса прививаются более 34 миллионов человек. Неудивительно, что при такой массовой вакцинации мы также можем наблюдать очень редкие побочные явления, которых не видно во время клинических испытаний, такие как ВИТТ. Главная задача — добиться открытой системы регистрации побочных явлений. Это то, что в равной степени нужно как противникам, так и сторонникам вакцинации. И очень нужно ученым, чтобы понять, как в будущем предотвратить даже такие редкие явления.
